危重疾病中的微循环与液体治疗的影响

介绍

       鉴于紧急和危重疾病过程的复杂性和多面性，确定液体复苏的最佳方法仍然是临床医学面临的挑战。使理想方法进一步复杂化的是确定如何最好地初步评估全身损害的严重程度和衡量对治疗的反应。传统上，通过监测心率、呼吸频率、血压、氧含量和乳酸等参数，在大血管水平监测患者的血流动力学状态。虽然这些参数可能反映全身心血管调节，但它们并不一定表明微血管水平发生了什么。由于微循环最终是将氧和营养物质输送到组织的管道，因此它代表了一条相对未知的探索途径，有助于加深我们对创伤和脓毒症等疾病过程的理解，以及它对组织灌注的影响和监测的新方法对治疗的反应。

      这篇手稿的目的是探索微循环的结构、功能和调节，无论是在健康方面，还是在应对创伤性出血（代表血容量不足和全身性血管收缩）和脓毒症（代表血管扩张和分配不均过程）等疾病过程中。最后，将考虑评估微循环和组织灌注的方式。

微循环的结构和功能

       微循环单元由进入毛细血管床的动脉血管组成，毛细血管床由静脉引流（图1）。供血动脉在整个长度上都有高度的肌肉，而末端的小动脉则有间歇性的平滑肌带。真正的毛细血管的管壁缺乏肌肉组织，只有一个内皮细胞厚，并与基底膜相连。毛细血管前的括约肌位于动脉血管和毛细血管床之间。微循环中的动脉血管和静脉的直径一般<100微米，而毛细血管的直径<10微米。还有一些分流血管，允许动脉血完全绕过相关的微循环单元，这是由动脉血管和毛细血管前的括约肌张力决定的。血管内皮表面层（ESL）在健康和疾病中也起着关键的作用；这是血管的内侧表面，包含内皮糖复合物和来自内皮细胞和血浆的相关成分。ESL 的厚度从 200 nm 到 2µm 不等，最多占血管空间的 25%。糖萼是一种富含碳水化合物的复杂凝胶状层，可作为血管壁和血液之间的屏障，整体带负电荷.它含有与血管内皮表面相关的膜结合蛋白聚糖、分泌的糖胺聚糖、含唾液酸的糖蛋白和糖脂。血浆中的蛋白质，例如白蛋白和抗凝血酶，也包含在糖萼中。ESL 的主要目标是维持血管通透性屏障，调节响应剪切应力产生的一氧化氮，保留保护性酶，如超氧化物歧化酶，含有抑制凝血的因子，如抗凝血酶、组织因子途径抑制剂和蛋白 C，协助具有机械传导，并防止白细胞粘附和配体结合以控制局部炎症。ESL 的最新发现促成了 Starling 原理的修订版。

图 1 | 微循环示意图。左边的方框代表不同微循环水平的血管直径范围。整个图表中的方框代表平均间质（组织）氧分压 (PtO2)。箭头表示穿过微循环单元的血流方向。

        总之，微循环代表了体内最大的血管表面积，对于有效地将营养物质输送到细胞和从组织床中清除废物至关重要。通过这些单元的血流的系统性和局部调节，以及 ESL 的维持，对于维持足够的灌注和使代谢需求与氧/营养输送相匹配至关重要。

微血管灌注——全身控制

      血管张力会受到循环中多种化学介质的影响，例如儿茶酚胺、内皮素和血栓素（表 1）。儿茶酚胺是重要的（主要是）血管收缩剂，当交感神经系统被激活时会大量释放。这通过响应主动脉弓和颈动脉窦中的压力感受器和化学感受器的中枢神经系统控制而发生。压力感受器对血管壁扩张的变化作出反应，化学感受器对缺氧、高碳酸血症或酸血症以及血管张力的相关调节作出反应。一旦全身动脉压降至 80 mmHg 以下，这些影响最为重要；尽管全身血压降低，他们仍试图维持单个毛细血管床的灌注。

        重要的是要注意动脉树和大部分静脉系统存在交感神经支配，但不存在于毛细血管水平。真正的毛细血管中没有神经支配和肌肉组织意味着流过每个毛细血管床的流量受毛细血管前括约肌和毛细血管后小静脉之间产生的血液动力学压力的调节。单个毛细血管床可由多个小动脉供血，这种情况允许通过毛细血管床的流量增加 200-500%，而整体小动脉压力没有任何显著变化。这有助于在短暂的全身性低血压期间保持微循环流向特定组织床。

     维持血管张力并不是影响动脉血压和组织灌注的唯一因素。血管容量也有助于维持适当的血压和组织灌注。在正常动物中，肾素-血管紧张素醛固酮系统在维持适当的血容量以及促进全身血管张力方面是不可或缺的。血管紧张素 II 作用于血管平滑肌引起血管收缩，并在近端小管中引起钠和水潴留，导致血容量和动脉压增加。血管紧张素还引起醛固酮和加压素的释放，从而促进血管收缩和水潴留。

      全身作用的血管扩张剂包括激肽、肾上腺髓质素和心房利钠肽 (ANP)。激肽包括缓激肽和L-赖氨酰-缓激肽并由激肽释放酶激活。它们通常在组织水平调节血流，但也可以在血流中循环。除了引起小动脉扩张外，缓激肽还能增加毛细血管通透性，从而增加营养物质向组织床的输送。组织受损或过敏反应时释放的组胺也可作为血管扩张剂，增加毛细血管通透性。肾上腺髓质素增加产生 NO 而 ANP 拮抗许多血管收缩剂，两者都间接影响血管张力。

     这些系统性调节剂负责控制血液通过不同组织床输送到毛细血管前括约肌。一旦血液到达毛细血管床，局部调节机制就会起作用以维持通过毛细血管床的流动，有时与灌注的全身变化无关。

微血管灌注——局部控制

      基础组织床需求根据其代谢率、营养可用性和废物积累而变化。鉴于每个毛细血管床都有独特的需求，这些需求可能会独立于附近的毛细血管床或全身组织需求而变化，因此有许多微循环流量的局部调节器（表 1）。通常，这些灌注变化发生在毛细血管前括约肌水平。基于局部组织需求的流量独立调节导致选择性毛细血管灌注和微循环分流的可能性。鉴于毛细血管循环的扩张性，如果每个毛细血管床同时打开，心输出量将不足以维持向前流动。因此，通过局部和全身变化调节毛细血管灌注的能力对于调节心脏负荷至关重要。

      通过自动调节在局部水平上调节微循环流量的快速控制。一种主要机制是流量自动调节，它允许在广泛的动脉灌注压力范围内维持一致的毛细血管血流。这是通过响应外周压力变化的血管拉伸感受器来实现的。血管压力的增加会触发毛细血管前括约肌的张力增加，从而使该压力通过毛细血管回路的传输静音。相反的情况发生在外周压力下降时。这种机制对于在 60–160 mm Hg 的灌注压（平均动脉压）范围内保持一致的流量是有效的，并且与任何神经激素输入无关（图 2）。

图 2 | 反映组织自动调节的曲线，用于在不同的全身灌注压力下保持一致的血流。

       局部代谢需求的变化也会对局部血流控制产生重大影响。可以理解的是，代谢活动增加的副产品，如二氧化碳、乳酸和氢离子，会引发血管舒张，从而增强局部血流并改善氧/营养物质的输送。当这些代谢物在下游产生时，小动脉和小静脉之间的逆流使它们能够在前毛细血管括约肌水平上被“感知”并改变向内流动。此外，细胞间和局部神经通路允许响应这些信号传导来自毛细血管内皮和小静脉平滑肌的信号。

      局部氧张力水平也会影响微循环调节。在正常情况下，与小动脉血（~60 mm Hg）相比，毛细血管血的 PO2（5-12 mm Hg）显著降低。这是因为前毛细血管组织的早期卸载，以及内皮消耗和与静脉流动的逆流交换。前毛细血管组织 PO2 的增加会促进血管收缩，而减少会导致血管舒张，主要是通过释放一氧化氮 (NO)。除了这个作用，NO 在许多其他情况下对微血管张力有影响。通常，一氧化氮合成酶 (cNOS) 的组成型负责维持 NO 的基础水平并调节血管张力。此外，在真性红细胞增多症或严重血液浓缩等疾病中发生的血液粘度增加会导致血管内皮的剪切应力升高。通过机械传导剪切应力用于增加 cNOS 活性，导致 NO 释放增加和相关的血管舒张（图 3）。相反的情况会发生在严重贫血/血液稀释中，红细胞质量和血液粘度显著降低。硝酸的诱导形式当炎症级联反应触发时，内皮细胞可以产生氧化物合成酶 (iNOS)。前列环素诱导的血管舒张也可能在对缺氧的正常反应中起作用，尤其是当 NO 被阻断时，会产生剪切应力。

图 3 | 表示对内皮产生的剪切力的影响的图表。通过机械转导，细胞内钙增加，导致通过刺激组成型一氧化氮合成酶 (cNOS) 增加一氧化氮 (NO) 的产生。NO 扩散到周围的平滑肌细胞中，导致鸟苷酸环化酶 (GC) 的激活和鸟苷三磷酸 (GTP) 转化为环状鸟苷一磷酸 (cGMP)。细胞溶质钙的减少导致血管平滑肌松弛和血管舒张。

外伤和出血性休克引起的微血管变化

       鉴于微循环的复杂性及其多因素调节，有理由认为微血管灌注将以不同方式改变以响应疾病状态。面对组织损伤、低血压和氧气输送受损，可以预期全身和局部的代偿和病理机制都会被激活。虽然已经在一般意义上描述了一些这种反应，但以下更具体地与创伤和出血继发的微血管变化有关。

      对组织创伤、疼痛和出血的最初全身反应主要由交感神经系统驱动，导致肾上腺素和去甲肾上腺素的释放。由此产生的儿茶酚胺流入将促进血管收缩，特别是在供应骨骼肌的大动脉（70–150µm）中。较小的小动脉 (10–25µm) 有更多不同的反应，一些血管床收缩而另一些血管床扩张。下一个级别允许根据代谢需求和相关器官/组织床的“基本性质”对微循环流量进行更精细的调节 （例如，心脏和大脑）。

       外伤和出血引起的局部因素也会引起小动脉水平的变化。氧输送减少和组织缺氧会导致血管舒张。然而，这被创伤/出血早期阶段 eNOS 的抑制（从而释放 NO）所抵消。然而，随着时间的推移，iNOS 上调（来自组织损伤和炎症介质）和血管舒张的趋势。此外，组织损伤和炎症反应会促进各种血管活性介质的释放，具有混合作用。进行性酸中毒和细胞代谢物的积累（特别是在休克的末期）将倾向于促进血管舒张并有助于消除全身血管收缩的作用。尽管血管舒张，但面对低血压时驱动压力的降低最终会导致血流停滞。

     考虑静脉循环对微血管灌注的潜在作用也很重要。在对创伤和出血的最初反应中，儿茶酚胺引起的静脉收缩虽然有限，但会降低静脉容量并促进血液回流到心脏。然而，随着休克的进展，将出现全身松弛（通过上述类似机制），并在静脉循环中汇集血液。然后，这种下游停滞会对穿过毛细血管床的血流产生负面影响。

      还有其他几个因素会导致微循环血流受损。对于创伤、炎症和休克，血管内皮细胞可能会显著肿胀，继发于膜通透性增加、酸中毒和 ATP 依赖通道失效导致的电解质转运受损。鉴于毛细血管腔的大小，进一步减少内皮肿胀会对毛细血管血流产生显著的负面影响。内皮水肿导致前列环素和一氧化氮的释放减少，内皮素和血栓素的释放增加；其净效应是上游血管收缩和毛细血管流量的进一步减少。

      另一个促成因素可能是继发于氧化损伤、ATP 耗竭、细胞膜损伤和细胞脱水的红细胞 (RBC) 变形能力降低。由于红细胞通常略大于毛细血管腔，因此它们需要折叠才能有效地通过微循环。变形能力受损以及聚集可导致毛细血管堵塞或红细胞的剪切损伤/破坏。类似地，白细胞硬度增加、活化和内皮粘附也会导致小动脉和毛细血管堵塞。最后，继发于组织/内皮损伤、炎症反应和高凝状态形成的微血栓会滞留在微循环的各个层面并阻碍下游流动。

      这些上游和下游效应最终将影响毛细血管流动以及氧气和营养物质的输送。血管收缩会导致血液从毛细血管循环中分流（血管数量减少），低血压、血管舒张和阻塞会导致停滞（流量减少）。此外，即使大血管参数已正常化，这些异常在复苏完成后仍会持续较长时间。

      在非创伤性失血性休克的实验啮齿动物模型中观察到内皮糖萼的脱落，尽管这些变化与血管内皮通透性增加无关。

脓毒症的微血管变化

      脓毒症的病理生理综合征，其特征是疾病严重程度的进展，并可能最终导致感染性休克。感染性休克被描述为存在顽固性低血压、高乳酸血症和器官功能障碍，尽管进行了积极的液体复苏，但仍持续存在。从脓毒症到感染性休克和器官功能障碍的快速进展尚不清楚；大循环和微循环的深刻变化被认为是导致器官衰竭和随后死亡的原因。微循环改变包括微血管密度和灌注降低以及毛细血管流动异质性增加（图 4C）。已经发现这些变化先于脓毒症的大循环变化，并且微循环的改善也与生存率的提高有关。在脓毒症患者中，早期微循环变化比任何大循环变量更能预测结果。

图 4 | 来自健康 (A)、失血性休克 (B) 和感染性休克 (C) 的侧流暗视野显微镜装置的代表性图像。注意休克患者的毛细血管密度降低。

       多种因素可能导致脓毒症患者的微循环紊乱，包括血容量不足、继发于粘附分子表达的内皮细胞功能障碍、白细胞粘附增加、内皮糖萼降解、连接蛋白解偶联、血管通透性高、微血栓形成和沉积、 血管舒缩自动调节和反应，局部灌注压力和流量的变化，以及将氧分流到高灌注的毛细血管床。

     在实验和临床研究中，舌下微循环紊乱似乎与肠道和肾脏等其他器官的微循环变化相关。健康、麻醉患者的微循环变化与灌注的大循环测量相关，尽管失血性休克患者不能保持这种血流动力学的一致性。

     在脓毒症期间，降解的糖萼层变得薄而稀疏，从而使血浆蛋白和液体能够穿过血管壁进入间质。糖萼的降解可能继发于炎症和增加的循环“脱落酶”，例如被活性氧和促炎细胞因子激活的金属蛋白酶、肝素酶和透明质酸酶。在脓毒症啮齿动物模型中肺内皮糖萼的具体变化包括从内皮表面剥离并形成在损伤部位可视化的球形体。在患有脓毒症患者中观察到内皮表面层的厚度减少，并且与危重疾病的严重程度相关。然而，这种厚度与微循环参数（例如流量指数和灌注血管的比例）之间没有关联。

监测微循环和大循环

       人类医学中有越来越多的证据表明，旨在最大化大循环参数的目标导向治疗可能不会改善结果。尽管保留了流向器官的总血流量，但微循环流量的异质性会导致缺氧区。现在已经开发了几种技术来评估微循环，以研究其作为诊断、预后和监测工具的作用，包括激光多普勒、近红外光谱学和视频显微镜。如上所述，大循环低灌注与微循环紊乱有关。然而，尽管大循环指数正常，但仍可能出现微循环功能障碍。尽管灌注参数正常（也称为隐性休克），但这种血流动力学一致性的丧失会导致高乳酸血症和酸血症。当患者处于休克状态时，心血管参数的正常化可能并不等同于微循环灌注的改善，临床和实验研究都证明了这一点。这种血流动力学一致性的丧失有四种可能的机制：（1）灌注的微循环异质性增加（即继发于炎性细胞因子），（2）来自携带静脉输液的非氧气的血液稀释，从而降低血细胞比容和氧含量，（3）微循环内源性/外源性升压药和/或静脉压升高引起的血管收缩或填塞，和 (4) 继发于内皮和糖萼损伤（即继发于炎症或过度液体治疗）的组织间质水肿。在这方面，直接评估微循环流量，例如使用视频显微镜，可能更适合确定是否存在紊乱，以及对液体复苏的反应。

      侧流暗场 (SDF) 和入射暗场 (IDF) 显微镜等技术允许对微循环进行直接成像，并能够量化血管密度并评估流动质量。这两种技术都涉及一种手持设备，该设备发出绿光（530 nm），被红细胞的血红蛋白吸收。这些被照亮的红细胞显示为流过微循环的暗密度，从而产生具有分辨率的实时放大视频，以便检测真正的毛细血管（图 4A-C）。它们的不同之处在于设备如何发射和接收光，并报告了图像质量和放大倍率的差异。对生成的视频的分析生成的参数包括总血管密度 (TVD)、灌注血管的比例 (PPV)、灌注血管密度 (PVD) 和微血管流动指数 (MFI)，这些参数反映了微血管流动的数量和质量。为了允许更一致的微血管分析方法，已经建立了用于获取和分析微循环图像的共识标准。

液体复苏对创伤和出血性休克中微循环的影响

      创伤性损伤和出血的性质对如何优化液体治疗和容量置换提出了重大挑战，特别是在活动性出血中。除了循环容量减少外，还存在进行性贫血、蛋白质丢失和凝血功能障碍的问题。通常推荐使用晶体液或人工胶体以外的血液制品。在失血性休克实验研究表明，平衡晶体液、新鲜冷冻血浆或浓缩白蛋白比生理盐水更有利于恢复内皮糖萼。然而，结果并不一致。此外，在大多数研究中，与合成胶体相比，白蛋白和新鲜冷冻血浆似乎更具保护性。除了液体的类型，液体量和输液速度也是一个争论的主题；有人担心，积极的液体给予可能会加剧持续的出血，恶化凝血功能障碍，并损害内皮糖萼。需要进一步考虑的是液体类型和输液速度可能对微循环的影响。如前所述，改善大血管参数并不总是与恢复微血管灌注相关。

      许多实验模型和临床前研究试图评估各种液体对失血性休克患者微循环的影响。对其中许多研究的系统评价（1990 年至 2015 年间共 71 篇文章）评估了各种液体比较，包括血液制品、基于血红蛋白的氧载体、晶体和胶体。该分析的主要发现表明，含有血红蛋白的溶液与不含血红蛋白的溶液、高渗溶液与不含血红蛋白的溶液、高粘稠溶液与不含血红蛋白的溶液相比，微循环得到改善。与此相符，最近一项在绵羊中比较羟乙基淀粉 (HES) 和盐水的研究发现，HES 改善了血液动力学的一致性，而盐水仅改善了大血管参数。然而，对合成胶体可能导致急性肾损伤的担忧已经大大减少了它们在临床中的使用。仍有待确定的是，使用有限的急性扩容是否会带来类似的风险。 在一项针对创伤性失血性休克患者的临床研究中显示，与其他更传统的参数（如乳酸和血压）相比，患者发病时出现的微血管失调并在抢救后持续存在，更能预测患者发展为多器官功能障碍综合症。无论使用何种抢救液，情况都是如此。

       在失血性休克和创伤中，人们可能更有兴趣专门研究输血对恢复或维持微血管灌注的影响。一项对人类患者的研究显示，输入浓缩红细胞有助于改善最初微血管参数下降的患者，然而，开始时数值正常的患者没有变化或减少。另一项初步研究表明，尽管大血管参数或血红蛋白水平没有变化，但输注一个单位的红细胞可以改善微血管参数。有趣的是，这些变化与输血前微血管参数呈负相关，再次表明微血管损伤越严重，改善越显著。然而，红细胞储存的持续时间可能会改变红细胞输注对微血管灌注的影响。已经证明，老化的红细胞单位可能具有增加的游离血红蛋白水平，这可以用于清除 NO 并恶化微血管血流。评估血浆用于创伤复苏的未来研究正在进行中；初步数据表明，血浆疗法可能在改善免疫调节功能障碍和创伤引起的内皮病方面发挥有益作用。

液体复苏对脓毒症患者微循环的影响

      数十年来，静脉输液疗法一直是脓毒症治疗的基石之一。虽然液体复苏可以改善微血管灌注，但这种效果是不可预测的，可能部分取决于输液的时间；根据一项研究，如果在诊断脓毒症后 12-24 小时内补液，微血管灌注会得到改善，但在后期补液时可能效果较差甚至有害。然而，另外的研究发现，快速补液治疗会使脓毒症患者的生存率恶化。患有腹部脓毒症的人在输液后平均动脉血压、心脏指数和舌下微循环红细胞速度增加；但是，肠道微循环指数没有变化。液体在增加脓毒性内皮功能障碍和糖萼损伤中的作用是当前研究的重点。不良结果也与液体治疗和液体平衡有关，增加了确定这些发现的发病机制的必要性。

     有证据表明静脉注射晶体液和胶体液可促进内毒素血症和脓毒症患者的内皮糖萼降解。虽然确切的机制仍然未知，但有几种可能的病因：（1）急性血管拉伸和炎症介质可以刺激内皮细胞表达糖萼脱落基质金属蛋白酶，（2）振荡剪切应力诱导的组织蛋白酶 L 活化增加（一种 可能参与内皮肝素酶翻译后激活的酶），（3）直接激活循环白细胞并触发中性粒细胞弹性蛋白酶糖萼破坏，以及（4）心房利钠肽，已在一些人体研究中发现诱导糖萼损伤。

    所给予的液体类型的影响也可能在导致脓毒症的糖萼损伤中起作用。临床和临床前数据都表明，与等渗盐水相比，平衡晶体液、白蛋白、新鲜冷冻血浆和合成胶体的伤害可能较小。在实验研究中，白蛋白可能会保留糖萼，并且与等渗晶体相比可能更有益，但尚无脓毒症患者白蛋白治疗后的糖萼评估结果。浓缩白蛋白或血浆产品形式的白蛋白疗法因其将红细胞衍生的 1-磷酸鞘氨醇携带到内皮的能力而引起了人们的兴趣，因为它具有保护糖萼的潜在能力。这可能通过抑制金属蛋白酶活性来介导糖萼的恢复。甚至有人建议个体患者应根据入院内皮糖萼损伤标志物接受量身定制的液体治疗计划，以避免液体给予对血管渗漏和随后器官功能障碍的高风险患者的有害后果。

结论

     总之，在出血或败血症等休克状态下，大循环和微循环之间的血流动力学一致性通常很差。各种疾病会导致血管变化，而目前的监测策略可能并不明显。因此，静脉液体复苏策略不仅要考虑微循环参数，如全身动脉血压，还要考虑下游措施和/或患者对治疗反应的微循环评估。继续研究关注不同疾病状态下对宏观和微循环/内皮表层的影响或不同的液体治疗处方、输液的目标和时机，以及患者的最终结果，未来可能会改变液体治疗。

来源：Fluid Therapy and the Microcirculation in Health and Critical Illness，doi: 10.3389/fvets.2021.625708

师兄和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy

点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。